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2024/03/05 18:59
3 月 5 日，据 CDE 临床试验登记平台，礼来在国内首次登记启动了 FGFR3 抑制剂LOXO-435的 I 期临床试验，用于治疗携带 FGFR3 变异的晚期恶性实体肿瘤（登记号：CTR20240035）。
来自：CDE 官网
不过，此前，礼来于 2022 年 11 月已在 ClinicalTrials.gov 上登记启动了该项研究（登记号：NCT05614739），也是 LOXO-435 的首个临床试验。本次启动的则是国内部分。计划全球入组 200 名受试者，去年1月，已完成首例受试者的入组工作。该项试验 1a 期剂量递增阶段以 DLT 为主要终点，评估 LOXO-435 的安全性；1b 期剂量扩展还加入了 K 药联用组。
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来自：企业官网资料
FGFR3 是高度保守的膜受体 FGFR 家族的一员，由胞外配体结合区、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶组成。胞外区域与高亲和力配体结合后诱导受体二聚化，进而激活 PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路，在多种生物学过程中发挥重要作用。
FGFR3 异常包括点突变、融合、扩增和过表达，可能与多种肿瘤相关，约见于在 15%-20% 的晚期尿路上皮癌、~15% 的子宫癌肉瘤、~5% 的子宫内膜癌以及其他实体瘤中。然而，目前已上市 FGFR 靶向疗法多为泛 FGFR 抑制剂而非 FGFR3 高选择性，对 FGFR1 和 FGFR2 的抑制可能导致剂量限制性脱靶毒性，易发生耐药突变。
FGFR 抑制剂剂量、疗效及不良反应对比
来自：2021 AACR（下文如无特殊标注，为同一来源）
而 LOXO-435 作为高选择性 FGFR3 抑制剂，为减少由 FGFR1 抑制引起的剂量限制性高磷血症及其他泛 FGFR 抑制剂所带来的不耐受问题而设计，在临床前模型中已经表现出显著抗肿瘤疗效，并保留对 FGFR3 门控位点耐药突变的活性。
LOXO-435 相较于其他泛 FGFR 抑制剂的选择性
参考资料：
1、Loxo@礼来制药官网
https://www.lillyloxooncologypipeline.com/molecule/fgfr3-inhibitor
https://www.lillyloxooncologypipeline.com/flashcards/loxo_435_flash_card_q2_2023.pdf
封面来源：企业 Logo
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编辑：Hebe
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